Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты: механизмы действия, доказательства пользы и новые перспективы применения в клинической практике

В последние десятилетия особое внимание исследователей уделяется влиянию полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) на течение ишемической болезни сердца (ИБС) и связанные с ней нарушения сердечного ритма. Были получены достаточно убедительные данные об эффективности применения омега-3 ПНЖК с целью первичной профилактики развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а также профилактики осложнений у больных ИБС, включая перенесших инфаркт миокарда, для профилактики внезапной сердечной смерти (ВСС), а также у лиц с атеросклерозом и сердечной недостаточностью.

Еще в середине прошлого века было установлено, что народы, потребляющие в пищу большое количество морской рыбы и морепродуктов, менее подвержены ССЗ. В дальнейшем было выявлено, что защитным фактором, с которым связывали низкую частоту смертельных исходов от ИБС, является высокое содержание в крови омега-3 ПНЖК.

Наиболее крупным исследованием, в котором доказана эффективность омега-3 ПНЖК в профилактике ССЗ и ВСС у больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), было GISSI – Prevenzione. В данном исследовании, в которое было включено более 11 000 больных с перенесенным острым ИМ давностью до 3 месяцев, изучалось влияние высокоочищенных омега-3 ПНЖК в дозе 1 г/сутки и витамина Е в виде альфа-токоферола в дозе 300 мг/сутки на выживаемость в пост-инфарктный период. В результате применения омега-3 ПНЖК было отмечено существенное снижение риска возникновения первичных конечных точек исследования. Так, риск смерти от ССЗ, нефатальных ИМ и инсульта снизился на 20%, риск ВСС – на 45% по сравнению с контрольной группой.

Жирные кислоты (ЖК), не вырабатывающиеся в организме, называются эссенциальными (незаменимыми). По своей структуре жирные кислоты подразделяются на насыщенные (НЖК) и ненасыщенные (ННЖК): мононенасыщенные (МНЖК) и ПНЖК. Выделяют следующие семейства ПНЖК: омега-9 (олеиновая), омега-6 (основные представители – арахидоновая, линолевая, гамма-линоленовая) и омега-3 (основные представители – альфа-линоленовая, эйкозапентаеновая и докозагексаеновая). ЖК синтезируются в организме из продуктов распада углеводов и поступают с пищей. Омега-3 ПНЖК эйкозапентаеновая (ЭПК) и докозагексаеновая (ДГК) синтезируются в достаточных количествах только в морских водорослях. Основным источником ЭПК и ДГК для человека являются некоторые виды морских рыб (сардина, атлантический лосось, семга, скумбрия, атлантическая сельдь). В организме глубоководных рыб из линолевой ЖК синтезируется арахидоновая, а из альфа-линоленовой образуются ЭПК и ДГК (омега-3 ПНЖК). Еще одна омега-3 ПНЖК, альфа-линоленовая, содержится в некоторых растительных маслах. Наибольший практический интерес представляют два класса ПНЖК: омега-3 и омега-6. Омега-3 ПНЖК более длинные и ненасыщенные по сравнению с омега-6, а их эффекты в основном противоположные. В связи с этим необходимо одновременное поступление ПНЖК обоих классов с целью достижения баланса различных процессов в организме. Оптимальным считается соотношение омега-6/омега-3 равное 1–10/1, оно характерно для жителей Гренландии, Японии и других стран со схожими пищевыми традициями. В то же время из-за преобладания в пище жителей США и Европы насыщенных животных жиров данное соотношение может достигать 20–25/1. Суточная потребность в омега-3 и омега-6 ПНЖК составляет 0,2% и 1% соответственно от суточной потребности в калориях. Содержание ЭПК и ДГК ЖК в суточном рационе должно составлять до 2,0 г.

Омега-3 ПНЖК обладают рядом свойств, благоприятно влияющих на течение ИБС: дозозависимо приводят к снижению уровня триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) и холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), а также увеличению количества холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) в плазме крови. В ряде работ установлено, что при использовании омега-3 ПНЖК увеличивается вариабельность ритма сердца, улучшается эндотелиальная функция, отмечено также антиоксидантное действие, снижение вероятности возникновения злокачественных желудочковых аритмий и, следовательно, фибрилляции желудочков, остановки сердца и ВСС.

Омега-3 ПНЖК влияют на многие биологические процессы, оказывают следующие эффекты:

• улучшают функцию эндотелия, что приводит к снижению периферического сосудистого сопротивления благодаря улучшению эндотелий-зависимой и независимой вазодилатации, увеличению уровня содержания в крови оксида азота и снижению уровня эндотелина-1;
  • эндотелий осуществляет активный транспорт метаболических веществ между кровью и тканями;
  • создает препятствие для проникновения макромолекул крови, являясь своеобразным барьером;
  • осуществляет синтез различных медиаторов, регулирующих реакцию между сосудистой стенкой и кровью для сохранения гемостатического гомеостаза;
  • дополняет фагоцитарную функцию путем удаления из крови высокоактивных биологических веществ, активных факторов системы гемостаза и т.д.;
  • обеспечивает антитромбогенные свойства сосудистой стенки, ее тромборезистентность;
  • участвует в регуляции тонуса сосудов, способствуя выделению простациклина;
  • обеспечивает пролиферацию клеток, метаболизм, функционирование механизмов клеточной миграции;
• уменьшают предрасположенность к тромбообразованию в результате уменьшения агрегационной реактивности тромбоцитов, подавления адгезии моноцитов к эндотелию, снижению экспрессии VCAM-1, TLAM-1, ICAM-1;
• снижают активность хронического неспецифического воспаления, что проявляется уменьшением содержания в крови фактора некроза опухоли (ФНО), интерлейкинов-1 и -6 (ИЛ-1, ИЛ-6), NK-?F, увеличением образования провоспалительных эйкозаноидов;
• улучшают инотропную функцию миокарда благодаря увеличению образования АТФ, снижению потребления кислорода и содержания кальция в саркоплазматическом ретикулуме, улучшению функции митохондрий, нормализации метаболизма ЖК;
• уменьшают проаритмические нарушения в клетках миокарда и проводящей системы сердца в результате стабилизации состояния их мембран, угнетения автоматизма пейсмекерных клеток, увеличения рефрактерного периода. Перечисленные изменения обусловлены увеличением активности кальций-магниевой АТФазы, ингибированием быстрых вольтаж-зависимых натриевых каналов, ингибированием кальциевых каналов L-типа.

Что касается омега-3 ПНЖК, то они обладают рядом свойств, благоприятно влияющих на течение ИБС: уменьшают уровень ТГ, ЛПНП и ЛПОНП, а также увеличивают уровень ЛПВП в плазме крови, способствуют снижению вязкости мембраны кардиомиоцитов и повышению активности всех встроенных в мембрану рецепторов, транспортных и сигнальных систем. При использовании омега-3 ПНЖК идет активация парасимпатической нервной системы, соответственно увеличивается вариабельность сердечного ритма, отмечаются антиаритмический, антиоксидантный и антикоагуляционный эффекты.

Изучено влияние омега-3 ПНЖК на содержание цитокинов и C-реактивного белка (СРБ) у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) (табл. 1).

Таблица 1. Динамика содержания цитокинов и СРБ у пациентов с ФП в процессе лечения омега-3 ПНЖК.

Из представленных в табл. 1 данных видно, что под влиянием приема омега-3 ПНЖК у больных ИБС с ФП статистически достоверно снижается содержание провоспалительных цитокинов (ФНО-?, ИЛ-1?, -6) и СРБ. Следовательно, омега-3 ПНЖК оказывают положительное влияние на иммунное воспаление у лиц с ФП.

Нами проводился анализ частоты возникновения пароксизмов ФП у пациентов описанных выше групп с дилатацией левого предсердия и без за 12-недельный период до и во время лечения омега-3 ПНЖК. Корреляционная зависимость между показателями иммунного воспаления и частотой пароксизмов ФП представлена в табл. 2.

Таблица 2. Корреляционная зависимость между показателями иммунного воспаления и частотой пароксизмов ФП.

Примечание: 1-я группа – пациенты с пароксизмальной формой ФП и дилатацией левого предсердия; 2-я группа – пациенты с пароксизмальной формой ФП без дилатации левого предсердия; *– р<0,05; ** – р<0,01; *** – р<0,001; R – коэффициент корреляции Спирмена.

Выявлено, что до приема омега-3 ПНЖК в группе с дилатацией левого предсердия частота возникновения пароксизмов составила 1,27 случая, в группе без дилатации – 1,34. Проведенный корреляционный анализ установил наиболее значимые взаимосвязи между уровнем IgM и частотой возникновения пароксизмов ФП в группе с дилатацией левого предсердия (R=0,41; p<0,05) и без (R=0,48; p<0,05), между уровнем ИЛ-1? и частотой возникновения пароксизмов ФП в группе с дилатацией левого предсердия (R=0,42; p<0,05) и без (R=0,49; p<0,01), а также между уровнем СРБ и частотой возникновения пароксизмов ФП в группе с дилатацией левого предсердия (R=0,42; p<0,05) и без (R=0,55; p<0,01).

За 12-недельный период приема препарата омега-3 ПНЖК частота возникновения пароксизмов ФП в группе больных без дилатации левого предсердия составила 0,98 случая, в группе с дилатацией левого предсердия – 1,09. Проведенный корреляционный анализ также выявил статистически значимую положительную корреляционную связь между вышеуказанными показателями и частотой возникновения пароксизмов ФП, причем коэффициент корреляции был выше, чем до лечения: между уровнем IgM и частотой возникновения пароксизмов ФП в группе с дилатацией левого предсердия (R=0,44; p<0,05) и без (R=0,60; p<0,001), между уровнем ИЛ-1? и частотой возникновения пароксизмов ФП в группе с дилатацией левого предсердия (R=0,46; p<0,05) и без (R=0,61; p<0,001), а также между уровнем СРБ и частотой возникновения пароксизмов ФП в группе с дилатацией левого предсердия (R=0,41; p<0,05) и без (R=0,57; p<0,01).

Как видно из приведенных выше результатов исследования, иммунное воспаление играет важную роль в развитии ФП, и степень его активности выше у пациентов без дилатации левого предсердия по сравнению с таковой в группе с дилатацией левого предсердия. Применение омега-3 ПНЖК оказало противовоспалительное воздействие, что соответствует результатам клинических исследований в этой области. При этом оно было более выраженным у пациентов без дилатации левого предсердия (р<0,01) по сравнению с таковой в группе лиц с дилатацией левого предсердия (р<0,05), что свидетельствует о большей эффективности лечения пациентов данной группы вышеуказанным препаратом.

Ранее нами проводились исследования по изучению влияния омега-3 ПНЖК на жирнокислотный спектр сыворотки крови пациентов с ИБС и ФП, а также на частоту возникновения пароксизмов ФП. Установлено, что в группах с персистирующей ФП по сравнению с контрольной отмечается более высокий уровень НЖК и более низкое содержание омега-3 ПНЖК. Добавление к стандартной терапии препарата омега-3 ПНЖК в дозе 2 г/сутки в течение 3 месяцев привело к статистически значимому снижению содержания НЖК и увеличению содержания омега-3 ПНЖК, причем уровень значимости в группе без дилатации левого предсердия была выше (р<0,001). При проведении анализа частоты возникновения пароксизмов ФП у пациентов с дилатацией левого предсердия и без до и во время лечения омега-3 ПНЖК была выявлена отрицательная корреляционная связь между уровнем омега-3 ПНЖК и частотой возникновения пароксизмов ФП.

Следовательно, на основании полученных данных можно предположить, что пониженное содержание омега-3 ПНЖК, иммунное воспаление у пациентов с ИБС и персистирующей формой ФП являются предрасполагающими факторами для возникновения пароксизмов ФП. Прием пациентами с персистирующей формой ФП омега-3 ПНЖК, во-первых, подавляет иммунное воспаление, во-вторых, увеличивает содержание омега-3 ПНЖК в сыворотке крови. Это позволяет рассматривать препарат омега-3 ПНЖК в качестве перспективного средства для лечения и профилактики пароксизмов ФП у пациентов с ИБС.

Доказана высокая эффективность длительной терапии омега-3 ПНЖК лиц с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), а также больных с имплантированным кардиовертером-дефибриллятором. Так, в исследовании GISSI-HF было включено 6975 пациентов с ИБС, у половины из них была ХСН II–IV функционального класса. На фоне проводимой стандартной терапии ХСН часть больных в течение 3,9 года получали 1 г омега-3 ПНЖК (основная группа). После проведенного лечения общая смертность в основной группе была 26,2%, в контрольной – 29,2% (р<0,004, снижение на 14%). Частота госпитализаций в связи с желудочковой тахикардией была в основной группе 2,8% и 3,8% – в контрольной (р=0,013). Лечение пациентов с ХСН омега-3 ПНЖК сопровождалось увеличением фракции выброса левого желудочка и зависело от дозы. Так, если пациенты получали 4 г омега-3 ПНЖК фракция выброса увеличилась с 24 до 29%. Одновременно возрастала поток-зависимая вазодилатация на приеме 4 г омега-3 ПНЖК и максимальное потребление кислорода. Кроме того, в исследовании GISSI-HF была под наблюдением группа больных с имплантированным кардиовертером-дефибриллятором. Наблюдение продолжалось в течение 926 дней. За период наблюдения было зарегистрировано 1363 эпизода желудочковой тахикардии и 316 эпизодов фибрилляции желудочков, которые были купированы разрядом имплантированного кардиовертера-дефибриллятора. В группе пациентов, получавших омега-3 ПНЖК, частота нанесения первого электроразряда была 27,3%, а в контрольной – 34%, то есть значительно меньше.

Влияние приема омега-3 ПНЖК на пациентов с неишемической кардиомиопатией оценено в исследовании S. Nodari и соавт..

Антилейкотриеновые свойства омега-3 ПНЖК явились основой для серии работ по изучению эффективности этих препаратов при бронхиальной астме. В частности, установлено, что в результате приема омега-3 ПНЖК у больных экзогенной (атопической) астмой уменьшаются проявления поздней астматической реакции, которая развивается через 6–8 часов после ингаляции антигена.

Положительные результаты применения жиров морских рыб у лиц с атопической астмой были получены французскими учеными, назначавшими омега-3 ПНЖК в течение 12 месяцев.

В клинических условиях лекарственные средства на основе омега-3 ПНЖК обусловливают уменьшение случаев иммунологической недостаточности у пациентов с воспалительными бронхолегочными заболеваниями за счет активации фагоцитарной функции нейтрофильных гранулоцитов и моноцитов. Одно из перспективных направлений их применения в пульмонологии – использование у пациентов с хроническим легочным сердцем, основанное на наличии у омега-3 ПНЖК антиагрегантных, гипокоагуляционных, вазо- и бронходилатирующих свойств. Результаты проведенных исследований свидетельствуют, что эти препараты оказывают положительное влияние на спектр эйкозаноидов в пробах invitro и клинических условиях, имеют выраженное антиагрегантное и гипокоагуляционное действие, способствуют уменьшению легочно-артериального сопротивления у лиц с хроническим легочным сердцем, улучшению их клинического состояния, показателей гемодинамики и вентиляционной функции легких.

Нами изучена оценка эффективности сочетанного применения нормобарической гипоксии и омега-3 ПНЖК у пациентов с ИБС, ассоциированной с хронической обструктивной болезнью легких.

Для оценки эффекта последействия комбинированной терапии нами проанализированы следующие клинические характеристики исследуемых лиц: количество обострений ИБС и хронической обструктивной болезни легких, количество госпитализаций по поводу ухудшения своего самочувствия за последние 3 месяца после прохождения комплексного лечения, включающего курс нормобарической гипоксии и приема омега-3 ПНЖК.

Установлено, что после прохождения комплексного лечения отмечается статистически достоверное снижение количества обострений указанных заболеваний и связанных с ними эпизодов госпитализаций на фоне продолжающейся медикаментозной терапии в основной группе (n=98) по сравнению с группой контроля (n=45). В основной группе за 3 месяца после прекращения лечения у 18 пациентов были зарегистрированы обострения, в группе контроля – у 26 (?²=9,759, р=0,002). Из 18 человек основной группы в госпитализации нуждались 2, а в группе контроля – 17 из 26 пациентов (?²=3,916, р=0,048).

Из приведенных данных видно, что за 3-месячный период статистически достоверно снизилось количество обострений заболеваний и связанных с ними эпизодов госпитализаций у лиц основной группы по сравнению с группой контроля. Следовательно, комплексное лечение, включающее курс нормобарической гипоксии и прием препарата омега-3 ПНЖК, на порядок эффективнее обычной медикаментозной терапии.

При изучении жирнокислотного состава тромбоцитов больных ИБС среднего, пожилого, старческого возрастов и долгожителей установлено, что у долгожителей имеется самое оптимальное соотношение НЖК и ННЖК. Низкая величина отношения НЖК и ННЖК. Известно, что НЖК способствуют развитию атеросклероза, в то время как ПНЖК, наоборот, тормозят его развитие.

Нами проведено исследование по оценке влияния омега-3 ПНЖК на биологический возраст больных ИБС на примере отечественного лекарственного средства «Омекорд-МИК» (производства УП «Минскинтеркапс», Республика Беларусь). В состав «Омекорд-МИК» входит высокоочищенный концентрат этиловых эфиров омега-3 ПНЖК (ЭПК и ДГК суммарно 84%). Результаты представлены в табл. 3.

Таблица 3. Динамика биологического возраста пациентов в процессе лечения омега-3 ПНЖК.

Из приведенных в табл. 3 данных видно, что у больных ИБС биологический возраст опережает хронологический, то есть старение протекает по ускоренному типу. Под влиянием омега-3 ПНЖК статистически достоверно уменьшился биологический возраст, соответственно с 57,3±1,8 до 52,1±1,8 года, р<0,05. Анализ многочисленных клинических исследований по оценке эффективности применения омега-3 ПНЖК в клинике внутренних болезней дает возможность заключить об эффективности их применения. Так, убедительно продемонстрирована эффективность применения омега-3 ПНЖК для снижения уровня ХС, ГГ, провоспалительных цитокинов, для профилактики ФП, внезапной смерти при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, желудочковых аритмий. Омега-3 ПНЖК показаны для лечения пациентов с ИБС, после перенесенного ИМ, операций аортокоронарного шунтирования и стентирования, а также ХСН. Результаты наших исследований демонстрируют эффективность применения омега-3 ПНЖК для лечения лиц с ИБС в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких и для снижения биологического возраста. Возможно, омега-3 ПНЖК будут включены в группу гериатрических средств для профилактики преждевременного старения.

Источник: Медицинские новости. – 2017. – №3. – С. 13-16.